年齢別に見たアレルギーの特徴：乳児期（0～2歳）｜特集｜43号｜WEB版すこやかライフ｜ぜん息などの情報館｜大気環境・ぜん息などの情報館｜独立行政法人環境再生保全機構
概要 新生児・乳児消化管アレルギーは、ミルクや母乳を飲んだ後、嘔吐や下痢、血便などの消化管症状が発生する疾患です。 生まれたその日から発症することもあり、約７割が生後１か月以内に発症します。 現在知られているアレルギー疾患の中では、最も発症時期が早いものです。 消化管アレルギーの存在は数十年も前から知られていましたが、長らく原因不明とされ、アレルギー疾患として認知されたのはごく最近のことです。 わが国では、2005年に初めて「新生児消化器症状」として食物アレルギーの公式な分類に加えられ、「食物アレルギー診療ガイドライン2012」で「新生児・乳児消化管アレルギー」と命名され現在にいたっています。 症状は、嘔吐や下痢、血便、腹満などの消化管症状であり、蕁麻疹やアナフィラキシー、呼吸器症状はみられません。 重症の場合は、発熱や高度のCRP上昇を伴い、重症感染症（敗血症）との区別が難しい場合があります。 原因食品の中で、最も頻度が高いのは牛乳を原料とするミルクであり、約８割を占めています。 次いで母乳栄養による消化管アレルギーが1～2割を占めます。 離乳食開始後にも存在しますが、新生児・乳児消化管アレルギーとは症状や発症時期がやや異なります。 アレルギー検査では、IgE抗体は通常、陰性であり、が陽性となることが特徴的です。 そのほかの血液検査の特徴として、末梢血好酸球上昇がみられますが、新生児期に限られた一過性の現象であり、好酸球が上昇していた患者はむしろ治りやすい傾向があります。 予後は基本的に良好です。 病型分類-国際的な分類との関係 1）FPIESとFPIAP 米国では、消化管アレルギーは、非IgE依存性食物アレルギー（non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy）に分類されています。 この疾患には、3つの病型が含まれています（表1）。 嘔吐と下痢を主症状とするFPIES（food protein-induced enterocolitis syndrome）、血便を主症状とするFPIAP food protein-induced proctocolitis 、そして、慢性の下痢と発育障害を主症状とするFPE（food protein-induced enteropathy）です。 FPEは頻度が低く、十分な情報が得られていません。 最近は、米国のFPIESやFPIAPという病型分類がそのまま使用されることも少なくありません。 しかし、後述するように、わが国の新生児・乳児消化管アレルギーは、両者が混合したような症状を呈する患者が多く、米国の分類用語のみでは適切に表現できないことも少なくありません。 2）発症時期と原因食品 世界的には現在、FPIESの研究が急速に進展しています。 発症時期により生後9か月まで早期発症型（early onset）と、それ以降の遅発型（late onset）に分類されています。 新生児・乳児消化管アレルギーは、大半が生後1か月までに発症するので、この分類では、早期発症型に属します。 しかし、早期発症型には、離乳食開始以降の固形食品によるFPIESも含まれます。 固形食品によるFPIESは、新生児・乳児消化管アレルギーと較べて、病像や管理方法がかなり異なります。 端的な違いは、ミルクや母乳は、離乳食開始前の乳児にとって唯一の栄養源ですが、固形食品、例えば鶏卵の場合は、それを止めても栄養的には大きな問題はありません。 このような点を考慮すると、まだ、新生児・乳児消化管アレルギーにピッタリ当てはまる海外の病型分類はないといえます。 3）全身症状や検査データ 消化管以外の全身症状として、わが国ではしばしば発熱がみられます。 海外では、発熱の報告はなく、逆にしばしば低体温が観察されています。 検査データでは、CRP上昇や末梢血好酸球上昇が、日本では広く認められていますが、米国ではまだ認められていません。 また、わが国では、ALSTの有用性が認められていますが、米国ではまだ認められていません。 以上のように、現在のところ、新生児・乳児消化管アレルギーにぴったり相応する国際的な分類はありません。 しかし、国際的な分類は少しずつ変化しています。 わが国から発信される情報が増えれば、いずれ、新生児・乳児消化管アレルギーに相応する病型分類があらたに定義される日が来るものと期待されます。 症状 1）消化管アレルギーの症状 新生児・乳児消化管アレルギーの症状は、嘔吐や血便、下痢等の消化管症状が中心です。 即時型食物アレルギーのような、蕁麻疹や呼吸器症状はみられません。 図1に、わが国の患者の消化管の症状の組み合わせを示します。 米国では、嘔吐と下痢を主症状とする胃腸炎型（FPIES）と、血便のみを呈する直腸炎型（FPIAP）に分けられていますが、本邦では、嘔吐や下痢とともに血便を呈する混合型の患者の比率が高いという特徴があります。 消化管アレルギーの症状 直腸炎型：FPIP； 胃腸炎型：FPIES 2）敗血症様症状 消化管アレルギー患者の中には、発熱と高度のCRP上昇を呈し、強い炎症のため全身状態が不良となる患者が存在します。 活力低下も顕著であり、一見して重篤であることがわかります。 そのため、当初は、重症の細菌感染症である敗血症を疑われます。 適切に治療しないと症状はさらに進行し、浮腫やアシドーシス、内臓障害の合併へと進展します。 発熱やCRP上昇を呈する患者は、欧米ではこれまで報告されていません。 しかし、これらの所見は食物負荷試験でも再現されることが確認されており、消化管アレルギーそのものが原因となって発生する症状・所見であることは間違いないと思われます。 実際、わが国でのこのような知見が契機となり、最近、欧米の患者でも食物負荷試験によりCRP上昇がみられることが報告されるようになりました。 3）重症度 最も重篤な患者は、上に示すような敗血症様症状を呈する患者です。 CRP上昇が重症度の指標になります。 そのほか、強い嘔吐を呈する患者も、治療が遅れると脱水になるため注意が必要です。 脱水から短時間のうちにショック状態に陥ることがあります。 血便や下痢単独の患者は、比較的軽症のことが多いです。 しかし、慢性の下痢患者では、一部に体重増加不良など、発育障害を伴うことがあるので注意が必要です。 検査 1）アレルゲン特異的リンパ球刺激試験（ALST） 牛乳蛋白（普通ミルク）が原因の新生児・乳児消化管アレルギーの診断には、が有用です。 ＡＬＳＴは、牛乳成分に対するリンパ球の増殖反応を調べるもので、このような患者では明らかに上昇しています 図2。 ＡＬＳＴは、現在、大手の臨床検査会社であるBMLで測定可能です。 日本全国どこからでも検体を提出でき、同一の施設で同一の方法で測定されるので、異なる医療機関から提出された検体でも、同じ基準で結果を判定することができます。 消化管アレルギー患者のおける牛乳ALSTの上昇 2 CRP CRPは、感染症やリウマチ疾患など、炎症を伴う疾患で上昇する検査でです。 かねてより、わが国の消化管アレルギー患者では、約半数に血清CRPの上昇がみられることが知られていました。 そのような患者ではしばしば発熱も見られ、一部は全身状態不良となって敗血症と同様の症状を呈します。 3）末梢血好酸球 海外の報告では、FPIES型の消化管アレルギー患者では、末梢血好酸球は増加していないとされています。 しかし、わが国では、FPIES型の患者においても、高率に末梢血好酸球の上昇がみられます。 末梢血好酸球上昇の程度は、特に生後１０日以内に発症した患者に強く、発病時期の遅い患者では目立たなくなります。 4）IgE抗体検査 消化管アレルギー患者では、多くの場合、IgE抗体は陰性です。 約20％程度の患者で、低レベルのIgE抗体上昇がみられますが、ほとんどの場合、成長とともに低下し、即時型食物アレルギーの発生につながることはほとんどありません。 5）便検査 消化管アレルギー患者では、しばしば、便中好酸球が上昇していることが報告されています。 しかし、標準的な検査法や判定法が設定されておらず、検査やその結果の解釈には困難が伴います。 診断 新生児・乳児消化管アレルギーは、表2に示す基準により診断されます。 まず、1）の原因食品を与えた後、嘔吐や下痢、血便などの消化管症状が出現することに気づくことが必要です。 2）の原因食品を止めることにより症状が改善・消失することが観察されれば、さらに本疾患の可能性が高くなります。 なお、この項目は、原因食品の除去により、以降症状が再燃することがなく、順調な成長・発育が得られることも含みます。 診断を確定するためには、3）の食物負荷試験が必要です。 しかし、意図せず同じ食品を与えて同じ消化管症状が再現されたエピソードがあるなど、負荷試験と同等の臨床所見がある場合は省略することができます。 ALSTは有用な参考情報として利用することができますが、それのみで診断を確定することはできません。 新生児・乳児消化管アレルギーの診断基準 臨床所見 1）原因食品を摂取後に消化管症状が出現する 2）原因食品を止めることにより症状が改善・消失する （除去試験陽性） 3）原因食品を用いた食物負荷試験で症状が再現される （負荷試験陽性） 確定診断 臨床所見のすべてを満たし、除外診断に該当しないもの 除外診断 1）外科的疾患や感染症、慢性炎症性腸疾患など 2）血便の場合、ビタミンK欠乏症や血友病など 3）下痢の場合、糖や脂肪の吸収障害など 検査所見 牛乳蛋白が原因の場合、ALSTが陽性となることが多い 上記の診断基準は、1980年代から用いられている古典的かつ基本的な診断基準です。 最近、米国の委員会から新しい診断方法が提唱されました。 これは、（A）食物摂取後1～4時間後の嘔吐を主基準とし、（B）これに加えて以下の副基準を三つ以上満たせば診断可能とするものです。 副基準には、1）原因食品を食べた後嘔吐するエピソードが2回以上ある、2）そのほかの食品を食べた後1～4時間で嘔吐したことがある、3）強い倦怠・脱力状態、4）顕著な蒼白、5）救急外来受診が必要な状態、6）輸液が必要な状態、7）24時間以内の下痢、8）低血圧、9）低体温、が含まれます。 これらの副基準は、1）を除き、消化管アレルギーに特徴的にみられるものではありません。 また、3）～6）の判定には具体的な基準がなく、主観的要素に影響される余地があります。 この新しい診断方法を採用することは問題ありませんが、その有効性や有用性については、今後さらに検証していく必要があると思われます。 治療と予後 1）治療 診断が確定すれば、治療用ミルクで治療を開始します（表3）。 最も治療効果が高いのは、アミノ酸調整乳であるエレメンタル・フォーミュラです。 成分栄養剤であるエレンタールＰも使用できますが、これは医療用であり、市販はされていません。 次いで、治療効果が高いのは、高度加水分解乳のニューＭＡ-1やペプディエットです。 加水分解の程度が弱いMA-miやE-赤ちゃん、ミルフィーなどは、比較的大きな牛乳蛋白分子が残存しており、十分な治療効果が得られないことがあります。 新生児・乳児消化管アレルギーの治療に適したミルク 種類 商品名 原料 ビオ チン カルニ チン セレン アミノ酸 調整粉乳 エレメンタル フォーミュラ アミノ酸 2. 4 2. 0 0 成分 栄養剤 エレンタールP アミノ酸 21 0 0 高度加水 分解乳 ニューMA-1 カゼイン 3. 2 2. 6 0. 97 ペプディエット カゼイン ＜0. 1 0. 3 1. また、初期には使用できても、徐々に大豆アレルギーが続発し、結局使用できなくなることもあります。 このような理由から、大豆乳は、牛乳蛋白による消化管アレルギーの治療には適していません。 2）予後 新生児・乳児消化管アレルギーは、成長につれて治癒する傾向が高い疾患です。 血便のみ呈する直腸炎型（FPIAP）の患者は生後1年以内に全員が治癒します。 嘔吐、下痢を呈するFPIES症例ではもう少し症状が長く続きます。 図3にFPIES型の新生児・乳児消化管アレルギー患者の各年齢での耐性獲得率、つまり制限を解除できた患者の比率を示しています。 約7割の患者は、1歳までに牛乳製品を摂取できるようになります。 さらに2歳までには８割以上、3歳までには約9割以上の患者が制限を解除できます。 各年齢での耐性獲得率 発症時、CRPが高かった患者では耐性獲得が遅れる傾向があり、逆に、発症時に末梢血好酸球が増加していた患者では早く治癒する傾向があります。 将来、即時型食物アレルギーを発症する患者はほとんどいません。 米国の研究では、牛乳によるFPIES患者は即時型食物アレルギーを合併する頻度が高く、治癒率が低いとされています。 しかし、詳しく見てみると、これらの研究では生後数か月以降に発症した患者の比率が高く、大半が新生児期に発症する新生児・乳児消化管アレルギーとは異なる患者群を観察している可能性が高いと思われます。
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